师说 | 谢雨礼博士：中国或许迎来 “产品为王”的时代

提及谢雨礼博士，大家可能比较熟悉的是其以“雨里”为名撰写的关于新药研发的观点和评述；而不熟悉的是，谢博士还是学院“药物研发的科学管理专业能力培养项目”的课程教授，在亦弘课堂为同学们传授和分享他在创新药开发方面的丰富知识和经验，给予同学们在靶点选择及新药研发立项方面很多新的思考和启发。新年伊始，谢博士对于2018年的中国新药研发有哪些思考和观点，让我们一起来聆听。

谢雨礼 博士

苏州偶领生物医药有限公司总经理

谢雨礼博士在新药和仿制药开发方面具有丰富经验，熟悉国际国内法规、政策和市场。曾任哥伦比亚大学医学院与Merck联合实验室项目主管，从事项目评价和新药研发工作。回国后，曾先后担任扬子江药业集团上海研究所所长、日本大冢上海药物研发中心副总监、药明康德CMC办公室主任及制剂部运营主管等职，从事新药立项、项目管理以及市场研究等工作。现任苏州偶领生物医药有限公司总经理。

研发决定将来上市产品的好坏，而市场环境决定一个好产品是否能够变现

有人说中国的人口红利已经释放完毕，这话对也不对。如果是指依靠廉价劳动力获得竞争优势的传统产业，这话说得不错。而具体到我们今天的话题，以人的健康为核心的医药产业，中国的人口红利才刚刚开始释放，这是生物医药行业在中国成为风口的最根本原因。其实这两年，中国制药行业面临改革的阵痛，传统药企大多举步维艰。所谓风口是指有预期的风险投资和创新研发。预期转化为回报还有待时日，研发现状和市场环境恰恰是起决定性作用的两个重要因素。研发决定将来上市产品的好坏，市场环境决定一个好产品是否能够变现。

当前我国化学药物的研发主要还是围绕老百姓对药品需求的三个层面来展开的：一是价廉质优的仿制药，二是经济及时地获得当前最好的药物，三是针对未满足临床需求的原创新药。传统药企将很多精力和资源放在了仿制药的一致性评价上，以及开发新的3类和4类仿制品种。标准提高后，许多企业突然发现仿制药也不是那么好做的，特别是一些有制剂技术门槛的品种。有实力的企业都在布局自己的制剂平台，一方面是一致性评价需要攻克原研的技术门槛，另一方面是瞄准欧美市场。

创新对于生物医药企业至关重要

国内新锐公司和药企开展新药研发的主要方向还是me-too/fast-follow药物以及海外引进，目标是解决老百姓用药的第二个层次，也就是又快又便宜地用上当前最先进的药物。值得注意的是，中国这一波新药研发已有“扎堆”的现象，热门靶点竞争者众多，比如所谓的替尼大战和PD-1大战。这让人依稀看到了数年前大家一窝蜂抢仿国外新药的情景。当然我们现在并不知道这些新药有多少能够最终上市，但有一点是肯定的，中国加入ICH后，新药的审批标准一定会与国际接轨，企业切不可抱有侥幸的心理。

中国的新药才起步，绝不会走以前仿制药发展的老路，良莠不齐的品种充斥市场，恶性竞争。说到底，谁也不想看到若干年后，又来一轮中国新药的临床疗效再评价。我赞成监管机构和政策制定者在研发阶段加以引导。有人反对说，研发和申报是企业的市场行为，政府不应该干预。但释放信号，加强引导总是可以的。

药品是特殊商品，具有研发投入大，周期长的特点，市场机制不一定完全有效。药品不是猪肉，今年养猪的多了，价格下去了，明年就不养了。一个新药的研发动则耗时10年以上，投入数亿，等到市场告诉你卖不动，再调整策略和方向，什么都晚了。从行业良性发展的角度上，要警惕资本的击鼓传花的思维。大力炒作热点，只要有接盘侠就赚了。毕竟，这些游戏浪费的社会资源，最后还得算到药品的成本中去，单还得患者来买。而生物医药这个风口，如果仅靠资本炒作来维持，也必将是昙花一现。

创新对于生物医药企业至关重要。创新药处于创新产品金字塔的顶端，回报最高，但研发难度和风险也最大。基础研究是原创的源头。近年来，中国生物医药相关的基础研究发展迅速，科研院所发表高水平文章已经是常态，孕育了大量的原创新药的苗子（2017年中国生命科学领域发表CNS文章69篇）。其中有一些在风投的支持下，正按照Biotech的模式在快速推进。从长远看，这些苗子总有一些会转化成有影响力的原创新药。另外，免疫疗法、细胞治疗和基因编辑等新技术不断涌现，有的已经进入商业化阶段。FDA今年批准了两个CART产品和一个AVV直接给药的基因治疗产品。令人欣喜的是，中国的新锐公司在这些前沿领域跟得非常快，有的甚至切入到了第一梯队。最近，强生和南京传奇宣布全球合作开发传奇的CART产品，标志着跨国公司对中国公司在这一领域实力的认可。

一个成熟的医药市场必然是以临床价值为导向

说了研发的现状，下面谈谈中国的市场环境。没有市场回报，研发和创新不可持续。中国的医药市场增长很快，但并不成熟，显著特点是药品的临床价值和市场大小没有必然联系。中国很多重磅炸弹是那种临床价值不明确、跨科室、跨适应症的所谓神药。这些药品消耗了大量资源和支付能力，不利于创新和产业升级。最近两年，中国医药卫生改革不断深入，特别是CFDA史无前例的变革，促使中国的监管政策逐步与国际接轨，市场环境也必然走向成熟。最近，CFDA罕见地快速回应了“民间舆论”对爱普沙斯滴眼液有效性的质疑，要求该产品三年内完成临床再评价。就在元旦前，CFDA又公布了注射剂一致性评价的征求意见稿。各地也纷纷将辅助用药列入限制名单或者踢出医保目录。从中我们可以清晰地看出改革的思路，一方面，加快药品审评审批，加强监管，提高标准，鼓励创新；另一方面，通过一致性和临床再评价，清除滥竽充数的上市产品，为创新产品和高质量产品腾出市场空间。一个成熟的医药市场，必然是以临床价值为导向的。中国也许就此迎来 “产品为王”的时代。

药品除了治病救人，作为商品还必须符合商业逻辑

精准医疗对药物研发带来了很大的影响，核心就是个性化和高临床价值。疾病本身具有异质性，因人而异，因此药物也要随之个性化和精准，科学上合理。最近，Nature上报道了根据肿瘤病人的新抗原量身定做的个性化疫苗，取得了很好的治疗效果。然而，药品除了治病救人，它还是商品，必须符合商业逻辑。精准意味着病人减少，药品或技术要获得回报，必然提高价格，而高价和高成本必须通过高临床价值来合理化，这就是精准医疗的商业逻辑，也是寻找潜在投资机会的逻辑。

很多人将精准医疗等同于基因测序，这是一个误区。首先，基因测序只是一个诊断手段，精准医疗的临床价值还得落到“疗”字上。这个“疗”字广义上可以理解为干预手段，可以是药品，比如肿瘤靶向药物，也可以是预防措施，比如新生儿早筛。没有干预手段的基因测序，对病人的价值有限。健康人群中的各种测序还可能适得其反，给人带来烦恼。其二，基因测序的诊断用途也是有限的，生命的复杂性远不是基因序列可以诠释的。当然，谁也不能否定基因测序的价值，它作为精准医疗的重要组成部分，随着成本的进一步降低，准确度的提高和大数据的形成，还将不断发展和提升，仍值得投资者密切关注。

无论是仿制还是创新，研发必须做到又好又快

药品注册从国内新改为全球新，更加科学，也符合国际惯例。新的分类后，为后续优先审评和鼓励创新的政策奠定了基础。中国加入ICH后，政策环境对药物研发的要求上基本与国际接轨，很多情况下是参考发达国家比如美国FDA。看似比以前严格了，实际上更有利于创新。CFDA对药物研发的要求不像以前那么僵化，讲究科学性，某种程度上更加简单灵活。比如以前申报新药，要求做到像仿制药一样成熟的工艺。这就增加很多工作量和成本，其实没有必要。现在的政策越来越灵活，申报前有沟通会，只要有充分的理由，有些事项可以类似于滚动申报，逐步完善。从另一方面看，从严要求后，弄虚作假再也没有立足之地，研发人员必须真刀实枪去攻克技术难关。中国医药行业当前面临大洗牌，竞争十分激烈，无论是仿制药还是创新药，研发必须做到又好又快，这就是研发管理人员最大的挑战。

新药研发立项必须具有前瞻性

药品研发的周期决定立项必须具有前瞻性。前几年国内企业扎堆抢仿3类仿制药，牺牲质量换速度，7·22临床核查后，大量临床批件沦为鸡肋，浪费大量资源。如果当时能前瞻性地看到改革的趋势，就能避免这样的失误。这两年，创新成为热点，但新药立项却处于一种两难的境地。如果做太新的东西，风险非常大，比如first-in-class药物。但是如果跟着做me-too，那是百米赛跑，竞争十分激烈。一个热门靶点，今后的竞争格局将会是跨国公司的进口产品，再鼎模式引进的海外产品，中国新锐公司和传统药企自主研发的产品。如果原研的专利不够长，很快还会面临大量仿制药的竞争。

最近有一则新闻，很多人可能没有关注，但其实很值得琢磨。吉利德的丙肝神药索非布韦在中国上市了，一个疗程6万人民币不到，远低于美国市场的价格。而且，吉利德还启动了与浙江省的医保谈判，价格有望进一步降低。进入医保后，价格差的余地也就是患者的自费支出部分。如果这不是个案，以后原研定价接地气，而且第一时间进医保，国内me-too打价格差的余地不大了。照此发展，中国很快就会和美国一样，一个新靶点，除了前面几家，后面的就不赚钱了。如果现在盲目扎堆于热点之中，几年后，很多企业会重演3.1类抢仿的悲剧。手上拿着一把me-too的临床批件，往下做临床，不但花费巨大，还要与原研头对头比较，上市成功和商业成功的把握都不大，放弃吧，前期的投入打了水漂。因此，靶点的风险、靶点的临床价值和市场前景、竞争的格局、原研的专利等都是立项要把握的关键点。

成为一个有“药味”的管理人员

作为课程教授，谢博士参与了模块课程设计与课堂讲授，他认为创新是生物医药的灵魂，希望大家拓展知识、开阔视野，成为一个有“药味”的管理者。

亦弘的课程非常接地气，课程教授都是来CRO公司和药企的研发管理人员，实战经验非常丰富。该项目涵盖药品研发的全流程，包括立项、临床前研发、临床研究及申报等，可以帮助学生了解研发的流程，拓展知识面，开阔视野，成为一个有“药味”的管理人员。前面提到，创新是生物医药的灵魂，我期待亦弘商学院培养出更多具备创新思维和科学思维的未来领导者。

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